Kanser Tedavisinde Kronoimmünoterapi: İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerinin Uygulama Saatinin Klinik Etkinlik ile İlişkisi

Son yıllarda yayımlanan çalışmalar, immünoterapinin (immün kontrol noktası inhibitörleri) uygulandığı saatin tedavi yanıtını etkileyebileceğini göstermektedir. Bağışıklık sisteminin günün farklı saatlerinde farklı şekilde çalıştığı (sirkadiyen ritim) bilinmektedir; bazı yayınlar özellikle sabah saatlerinde verilen immünoterapinin, öğleden sonra verilene kıyasla daha iyi tedavi yanıtı ve sağkalım ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.

Bu çalışmanın amacı, kendi kemoterapi ünitemizde immünoterapi alan hastalarda infüzyon saatinin tedavi yanıtı (objektif yanıt oranı), progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkisini değerlendirmektir. Çalışma, girişimsel olmayan, retrospektif, tek merkezli gözlemsel bir kohort çalışması olarak planlanmıştır.

Kronoimmünoterapi alanı henüz yenidir ve çoğu kanıt uluslararası merkezlerden, farklı hasta popülasyonlarından gelmektedir. Türk hasta popülasyonunda bu ilişkinin gösterilip gösterilemeyeceği, gösterilirse büyüklüğünün ne olduğu bilinmemektedir. Eğer bir ilişki doğrulanırsa, bunun klinik pratiğe yansıması —ek maliyet gerektirmeyen, sadece randevu planlamasına dayanan bir müdahale olması— açısından değerlidir.

Kapsam

Kemoterapi ünitemizde immünoterapi (tek ajan veya kemoterapi/hedefe yönelik tedavi ile kombinasyon) almış, metastatik veya neoadjuvan evrede tedavi edilen hastalar değerlendirmeye alınmaktadır. Adjuvan tedavi alan hastalar, tedavi yanıtının bu grupta ölçülememesi nedeniyle ayrı tutulmuştur.

Veri kaynağı

Kemoterapi ünitesi randevu ve infüzyon kayıtlarından, her hastanın aldığı her bir immünoterapi seansının tarihi ve saati çıkarılmıştır. İlk taramada 425 hasta ve 2377 immünoterapi seansı belirlenmiştir.

Analiz birimi ve grup tanımı

Kronobiyolojik etkinin tedavinin erken döneminde belirleyici olduğu kabul edilerek, bir hastanın birden fazla tedavi hattı (örneğin önce kombinasyon indüksiyonu, sonra tek ajan idame tedavisi) varsa, kronolojik olarak ilk başlanan tedavi hattı esas alınmıştır. Her hastanın bu ilk hattaki ilk dört infüzyonunun saatleri incelenmiş; infüzyonlarının yarısından fazlası saat 13:00'ten önce olan hastalar "sabah grubu", diğerleri "öğleden sonra grubu" olarak sınıflandırılmıştır. Bu 13:00 eşiği keyfi seçilmemiş; verideki fiili infüzyon saati dağılımı incelenerek, ünitenin randevu/vardiya yapısına uyan bir kesim noktası olduğu doğrulanmıştır. Mevcut veride bu tanımla sabah grubunda 296, öğleden sonra grubunda 129 hasta bulunmaktadır.

İkili gruplamaya ek olarak, her hasta için infüzyonlarının ne kadarının sabah saatlerinde gerçekleştiği sürekli bir oran olarak da hesaplanmakta; bu, istatistiksel analizde ek bir doğrulama ve daha hassas bir ilişki değerlendirmesi sağlamaktadır.

Değerlendirilecek sonlanımlar

• Objektif tedavi yanıtı (RECIST 1.1 kriterlerine göre tam/kısmi yanıt oranı)
• Progresyonsuz sağkalım
• Genel sağkalım
• Tedaviyle ilişkili immün kaynaklı yan etkiler

Ek klinik veriler

Analiz gücünü ve güvenilirliğini artırmak amacıyla; kanser türü ve evresi, tedavi niyeti (metastatik/neoadjuvan), tedavi hattı, hastalık yaygınlığı (karaciğer/kemik/beyin metastazı varlığı), performans durumu (ECOG), PD-L1 ekspresyon düzeyi ve bazı bazal laboratuvar değerleri (LDH, albümin, nötrofil/lenfosit oranı) her hasta için ayrıca kaydedilmektedir. Bu değişkenler, kanser türü ve tedavi geçmişi açısından heterojen olan hasta grubunun istatistiksel analizde doğru şekilde ayarlanmasını sağlayacaktır.

Metodolojik önlemler

Yalnızca bir hastanın tedavisinin ilk dönemine (ilk dört kür) bakılması, uzun süre tedavi gören ve dolayısıyla zamanla farklı saatlere kayan hastaların analizi yanlı yönde etkilemesini önlemek amacıyla planlanmıştır. Ayrıca infüzyon saatinin planlanandan farklı olmasına yol açan nedenler (laboratuvar sonucu gecikmesi, hastanın geç gelmesi, ünite yoğunluğu, klinik durum değişikliği vb.) ayrıca kaydedilerek, saat farkının kendisinin hastanın genel klinik durumunu yansıtıp yansıtmadığı ayrıca test edilecektir.

İstatistiksel analiz

Python tabanlı istatistik yazılımları (scipy, statsmodels, lifelines, scikit-learn) kullanılarak eğilim skoru eşleştirmesi, Kaplan-Meier sağkalım analizi ve Cox regresyon modelleri uygulanacaktır. Hedeflenen örneklem büyüklüğü, sağkalım analizi için yaklaşık 180, yanıt oranı analizi için yaklaşık 164 hastadır.

Çalışma girişimsel değildir; hastalarla doğrudan temas veya ek bir işlem içermemektedir. Tüm veriler geriye dönük olarak, rutin klinik kayıtlardan, kişisel verilerin korunması mevzuatına (KVKK) uygun şekilde anonimleştirilerek değerlendirilmektedir. Çalışma, İzmir Şehir Hastanesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu'na sunulmuştur.